مسحوق وسيط ريمديسيفير GS-441524 عالي النقاء 99.5%
وصف المنتج
ريمديسيفير (RDV) هو الدواء الأكثر ملاءمة المسموح به من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج COVID-19. ومع ذلك، لا يمكن لـ RDV أن يقبل إلا بمساعدة الطريق الوريدي، وهناك حاجة طبية ملحة للأدوية المضادة للفيروسات عن طريق الفم. تظهر الأدلة الهامة أن وظيفة النيوكليوزيد GS-441524 في العواقب الطبية لـ RDV يمكن أن تكون أقل من قيمتها إلى حد كبير. لقد أنجزنا تقييمًا لعملية التمثيل الغذائي للدواء والدوائية (DMPK) في المختبر وفي الجسم الحي للنظر في إمكانات RDV، وخاصة GS-441524، كأدوية عن طريق الفم. في تقييماتنا في المختبر، أظهر RDV استقرارًا منخفضًا بشكل كبير في الجسيمات الدقيقة للكبد البشري (HLMs، t1/2 = ∼1 دقيقة)، مع أن عملية التمثيل الغذائي الرئيسية التي تعتمد على CYP هي الأكسدة الأحادية المحتملة في جزء الفوسفوراميديت. هذا البيان غير متوافق بشكل سيئ مع أي استخدام عن طريق الفم لـ RDV، على الرغم من أنه في وجود الكوبيسيستات، تغير الاستقرار الميكروسومي بشكل ملحوظ إلى الحد المكتشف بدون عامل مساعد إنزيم NADPH. على العكس من ذلك، أظهر GS-441524 توازنًا أيضيًا من الدرجة الأولى في بلازما الإنسان وHLMs. في أبحاث إضافية في الجسم الحي في فئران CD-1، أظهر GS-441524 توافرًا حيويًا عن طريق الفم بنسبة 57٪. الأهم من ذلك، أنتج GS-441524 تعرضًا جيدًا للدواء في بلازما ورئة الفئران، وتغير بشكل صحيح إلى ثلاثي الفوسفات النشط، مما يشير إلى أنه قد يكون دواءً واعدًا مضادًا للفيروسات عن طريق الفم لعلاج COVID-19.
| المظهر | مسحوق أبيض |
| معيار GS | 99.5% كحد أدنى |
| CAS | 1191237-69-0 |
الاستخدام والبحث
نظرًا لأن FIP قاتل بشكل شائع ولا توجد علاجات مسموح بها، فقد ورد أن GS-441524 قد تم تقديمه في السوق السوداء واستخدامه من قبل أصحاب الجراء للتعامل مع القطط المصابة، على الرغم من أن Gilead Sciences رفضت ترخيص الدواء للاستخدام البيطري. لقد ثبت بشكل قاطع فعاليته لهذا السبب في أكثر من تجربة واحدة، جنبًا إلى جنب مع التجارب الميدانية، أو حتى في أنواع أكثر تعقيدًا من FIP جنبًا إلى جنب مع الأشخاص الذين يعانون من إصابة متعددة الأنظمة أو عصبية.
الديناميكا الدوائية
يتم فسفرة نيوكليوزيد GS-441524 بمساعدة كينازات النيوكليوزيد (على الأرجح كيناز الأدينوزين (ADK)، وهو الإنزيم الذي يفسفر الريبافيرين المماثل هيكليًا)، وبعد ذلك يتم فسفرته مرة أخرى بمساعدة كيناز ثنائي فوسفات النيوكليوزيد (NDK) إلى شكل ثلاثي فوسفات النيوكليوتيد النشط. ثلاثي فوسفات GS-441524، GS-443902، هو أيضًا العامل المضاد للفيروسات النشط بيولوجيًا الذي تم إنشاؤه بمساعدة ريمديسيفير، ومع ذلك يتم إنشاؤه بمساعدة آلية بيوكيميائية غير عادية من الأخير.
آلية العمل
تنتج الفسفرة الثلاثية داخل الخلايا لـ GS-441524 نظير ثلاثي فوسفات الأدينوزين 1'-سيانو المستبدل النشط، والذي يعطل على الفور تكرار الحمض النووي الريبي الفيروسي بمساعدة التنافس مع NTPs الداخلية للتضمين في النسخ الأولية للحمض النووي الريبي الفيروسي وإثارة إنهاء السلسلة المتأخرة لبوليميراز الحمض النووي الريبي المنظم للحمض النووي الريبي.
