Wysokiej czystości 99,5% leczenie FIP u kotów HPLC UV Gs441524 FIP w proszku

Wysokiej Czystości 99,5% Półprodukt Remdesiwiru GS-441524 w Proszku

Opis Produktu

Remdesiwir (RDV) jest najwygodniejszym lekiem zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia COVID-19. Jednak RDV można podawać tylko dożylnie i istnieje pilna potrzeba kliniczna dla doustnych leków przeciwwirusowych. Znaczące dowody wskazują, że rola nukleozydu macierzystego GS-441524 w skutkach klinicznych RDV może być w dużej mierze niedoceniana. Przeprowadziliśmy in vitro i in vivo ocenę metabolizmu leków i farmakokinetyki (DMPK), aby zbadać potencjał RDV, a zwłaszcza GS-441524, jako leków doustnych. W naszych testach in vitro RDV wykazywał bardzo niską stabilność w ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM, t1/2 = ∼1 min), przy czym głównym metabolizmem zależnym od CYP była prawdopodobnie mono-oksydacja na reszcie fosforamidowej. To stwierdzenie jest słabo zgodne z jakimkolwiek potencjalnym doustnym zastosowaniem RDV, chociaż w obecności kobicystatu stabilność mikrosomalna została znacznie zwiększona do poziomu stwierdzonego bez kofaktora enzymatycznego NADPH. Z drugiej strony GS-441524 wykazywał doskonałą stabilność metaboliczną w ludzkim osoczu i HLM. W dalszych badaniach in vivo na myszach CD-1, GS-441524 wykazał pozytywną biodostępność doustną na poziomie 57%. Co ważne, GS-441524 wytworzył wystarczającą ekspozycję na lek w osoczu i płucach myszy i został skutecznie przekształcony w aktywny trifosforan, sugerując, że może być obiecującym doustnym lekiem przeciwwirusowym do leczenia COVID-19.

Zastosowanie i badania

Ponieważ FIP jest powszechnie śmiertelne i nie ma dostępnych zatwierdzonych leków, GS-441524 był podobno oferowany na czarnym rynku i używany przez właścicieli zwierząt domowych do leczenia dotkniętych kotów, chociaż Gilead Sciences odmówiło udzielenia licencji na lek do użytku weterynaryjnego. Jego skuteczność w tym celu została ostatecznie udowodniona w wielu badaniach, w tym w badaniach terenowych, a nawet w bardziej złożonych postaciach FIP, w tym u osób z zajęciem wieloukładowym lub neurologicznym.

Farmakodynamika

Nukleozyd GS-441524 jest fosforylowany przez kinazy nukleozydowe (prawdopodobnie kinazę adenozyny (ADK), która jest enzymem, który fosforyluje strukturalnie podobny rybawiryn), a następnie ponownie fosforylowany przez kinazę difosforanu nukleozydowego (NDK) do aktywnej postaci trifosforanu nukleotydu. Trifosforan GS-441524, GS-443902, jest również bioaktywnym środkiem przeciwwirusowym generowanym przez remdesiwir, ale jest generowany przez odmienny mechanizm biochemiczny niż ten drugi.

Mechanizm działania

Wewnątrzkomórkowa potrójna fosforylacja GS-441524 daje jego aktywny analog trifosforanu 1'-cyjano-podstawionej adenozyny, który bezpośrednio zakłóca replikację wirusowego RNA poprzez konkurowanie z endogennymi NTP w celu włączenia do nowo powstałych transkryptów wirusowego RNA i wyzwalanie opóźnionego zakończenia łańcucha polimerazy RNA-zależnej od RNA.