Hochreines 99,5% Feline Fip Behandlung HPLC UV Gs441524 Fip Pulver

Hochreines 99,5 % Remdesivir-Zwischenprodukt GS-441524-Pulver

Produktbeschreibung

Remdesivir (RDV) ist das am häufigsten von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikament zur Behandlung von COVID-19. RDV kann jedoch nur intravenös verabreicht werden, und es besteht ein dringender medizinischer Bedarf an oralen antiviralen Mitteln. Es gibt erhebliche Hinweise darauf, dass die Rolle des Nukleosids GS-441524 bei den medizinischen Folgen von RDV weitgehend unterschätzt wird. Wir führten eine In-vitro- und In-vivo-Studie zur Arzneimittelverstoffwechselung und -pharmakokinetik (DMPK) durch, um das Potenzial von RDV und insbesondere von GS-441524 als orale Medikamente zu untersuchen. In unseren In-vitro-Tests zeigte RDV eine prohibitiv geringe Stabilität in menschlichen Lebermikrosomen (HLMs, t1/2 = ∼1 min), wobei der primäre CYP-vermittelte Stoffwechsel wahrscheinlich die Monooxidation an der Phosphoramidat-Einheit war. Diese Feststellung steht im Widerspruch zu einer möglichen oralen Anwendung von RDV, obwohl die mikrosomale Stabilität in Gegenwart von Cobicistat deutlich auf das Niveau gesteigert wurde, das ohne Enzymkofaktor NADPH festgestellt wurde. Umgekehrt zeigte GS-441524 eine hervorragende Stoffwechselstabilität in menschlichem Plasma und HLMs. In weiteren In-vivo-Studien an CD-1-Mäusen zeigte GS-441524 eine positive orale Bioverfügbarkeit von 57 %. Wichtig ist, dass GS-441524 eine ausreichende Arzneimittelexposition im Plasma und in der Lunge der Mäuse erzeugte und korrekt in das aktive Triphosphat umgewandelt wurde, was darauf hindeutet, dass es ein vielversprechendes orales antivirales Medikament zur Behandlung von COVID-19 sein könnte.

Verwendung und Forschung

Da FIP in der Regel tödlich verläuft und keine zugelassenen Behandlungen verfügbar sind, wurde GS-441524 Berichten zufolge auf dem Schwarzmarkt angeboten und von Tierhaltern zur Behandlung betroffener Katzen verwendet, obwohl Gilead Sciences die Zulassung des Medikaments für den veterinärmedizinischen Gebrauch verweigert hat. Seine Wirksamkeit für diesen Zweck wurde in mehreren Studien, einschließlich Feldstudien, und sogar bei komplexeren Formen von FIP, einschließlich Personen mit multisystemischer oder neurologischer Beteiligung, schlüssig nachgewiesen.

Pharmakodynamik

GS-441524-Nukleosid wird mit Hilfe von Nukleosidkinasen (wahrscheinlich Adenosinkinase (ADK), dem Enzym, das das strukturell vergleichbare Ribavirin phosphoryliert) phosphoryliert und dann mit Hilfe von Nukleosid-Diphosphat-Kinase (NDK) in die aktive Nukleotidtriphosphat-Form phosphoryliert. Das Triphosphat von GS-441524, GS-443902, ist auch der bioaktive antivirale Wirkstoff, der durch Remdesivir erzeugt wird, aber durch einen außergewöhnlichen biochemischen Mechanismus aus dem späteren erzeugt wird.

Wirkmechanismus

Die intrazelluläre Dreifach-Phosphorylierung von GS-441524 ergibt sein aktives 1'-cyano-substituiertes Adenosintriphosphat-Analogon, das die virale RNA-Replikation unmittelbar stört, indem es mit endogenen NTPs um die Inkorporierung in neu entstehende virale RNA-Transkripte konkurriert und eine verzögerte Kettenbeendigung der RNA-strukturierten RNA-Polymerase auslöst.