Tratamento FIP felino de alta pureza 99,5% HPLC UV Gs441524 FIP em pó

Pó de GS-441524 Intermediário de Remdesivir 99,5% de Alta Pureza

Descrição do Produto

Remdesivir (RDV) é o medicamento mais acessível aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da COVID-19. No entanto, o RDV só pode ser administrado por via intravenosa, e existe uma necessidade médica urgente de antivirais orais. Evidências significativas mostram que o papel do nucleosídeo GS-441524 nos resultados clínicos do RDV pode ser amplamente subestimado. Realizamos uma avaliação in vitro e in vivo do metabolismo e farmacocinética (DMPK) do medicamento para examinar o potencial do RDV, e principalmente do GS-441524, como medicamento oral. Em nossos testes in vitro, o RDV exibiu baixa estabilidade em microssomas de fígado humano (HLMs, t1/2 = ∼1 min), sendo o metabolismo primário mediado por CYP a mono-oxidação provável na porção fosforamidato. Esta observação não está bem alinhada com qualquer potencial uso oral do RDV, embora na presença de cobicistat, a estabilidade microssomal tenha sido significativamente aumentada ao nível encontrado sem o cofator enzimático NADPH. Por outro lado, o GS-441524 demonstrou excelente estabilidade metabólica em plasma humano e HLMs. Em pesquisas in vivo adicionais em camundongos CD-1, o GS-441524 exibiu uma biodisponibilidade oral positiva de 57%. É importante ressaltar que o GS-441524 produziu exposição medicamentosa adequada no plasma e pulmão dos camundongos, e foi corretamente convertido no trifosfato ativo, sugerindo que pode ser um medicamento antiviral oral promissor para o tratamento da COVID-19.

Uso e pesquisa

Como a PIF é comumente fatal e não existem tratamentos permitidos disponíveis, o GS-441524 foi relatado como sendo oferecido no mercado negro e utilizado por proprietários de animais de estimação para tratar gatos afetados, embora a Gilead Sciences tenha se recusado a licenciar o medicamento para uso veterinário. Sua eficácia para esta causa foi conclusivamente comprovada em vários ensaios, incluindo ensaios de campo, ou mesmo em tipos mais complexos de PIF, incluindo pessoas com envolvimento multissistêmico ou neurológico.

Farmacodinâmica

O nucleosídeo GS-441524 é fosforilado por quinases de nucleosídeos (provavelmente a adenosina quinase (ADK), que é a enzima que fosforila a ribavirina estruturalmente comparável), e então fosforilado novamente pela nucleosídeo-difosfato quinase (NDK) para a forma trifosfato de nucleotídeo ativo. O trifosfato de GS-441524, GS-443902, é também o agente antiviral bioativo gerado pelo remdesivir, mas é gerado por um mecanismo bioquímico extraordinário do último.

Mecanismo de ação

A tripla fosforilação intracelular de GS-441524 produz seu análogo trifosfato de adenosina 1'-ciano-substituído ativo, que interrompe imediatamente a replicação do RNA viral competindo com NTPs endógenos para incorporação em transcritos de RNA viral nascentes e desencadeando a terminação tardia da cadeia da RNA-polimerase estruturada por RNA.