Высокая чистота 99,5% кошачий Fip лечение HPLC UV Gs441524 Fip порошок

Порошок промежуточного продукта Ремдесивира GS-441524 высокой чистоты 99,5%

Описание продукта

Ремдесивир (RDV) - самый удобный препарат, разрешенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения COVID-19. Однако RDV можно вводить только внутривенно, и существует острая медицинская потребность в пероральных противовирусных препаратах. Значительные данные показывают, что роль нуклеозида GS-441524 в клинических последствиях RDV может быть в значительной степени недооценена. Мы провели in vitro и in vivo оценку метаболизма и фармакокинетики (DMPK), чтобы изучить потенциал RDV, и в основном GS-441524, в качестве пероральных препаратов. В наших in vitro исследованиях RDV продемонстрировал запретительно низкую стабильность в микросомах печени человека (HLMs, t1/2 = ∼1 мин), причем основным CYP-опосредованным метаболизмом было моноокисление, вероятно, на фосфорамидатной части. Это утверждение плохо согласуется с любым потенциальным пероральным применением RDV, хотя в присутствии кобицистата микросомальная стабильность значительно повышалась до уровня, обнаруженного без кофактора фермента NADPH. И наоборот, GS-441524 показал первоклассную метаболическую стабильность в плазме человека и HLMs. В дальнейших исследованиях in vivo на мышах CD-1 GS-441524 продемонстрировал положительную пероральную биодоступность 57%. Важно отметить, что GS-441524 обеспечил достаточную экспозицию препарата в плазме и легких мышей и эффективно превращался в активный трифосфат, что позволяет предположить, что он может быть многообещающим пероральным противовирусным препаратом для лечения COVID-19.

Использование и исследования

Поскольку FIP обычно смертелен и нет разрешенных методов лечения, GS-441524, как сообщается, предлагался на черном рынке и использовался владельцами домашних животных для лечения больных кошек, несмотря на то, что Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для ветеринарного использования. Его эффективность для этой цели была убедительно доказана в нескольких испытаниях, в том числе в полевых испытаниях, и даже в более сложных формах FIP, включая людей с мультисистемным или неврологическим поражением.

Фармакодинамика

Нуклеозид GS-441524 фосфорилируется с помощью нуклеозидных киназ (вероятно, аденозинкиназы (ADK), которая является ферментом, фосфорилирующим структурно сопоставимый рибавирин), а затем снова фосфорилируется с помощью нуклеозиддифосфаткиназы (NDK) до активной нуклеотидной трифосфатной формы. Трифосфат GS-441524, GS-443902, также является биоактивным противовирусным агентом, генерируемым ремдесивиром, но генерируется с помощью необычного биохимического механизма, отличного от последнего.

Механизм действия

Внутриклеточное тройное фосфорилирование GS-441524 дает его активный 1'-циано-замещенный аналог аденозинтрифосфата, который непосредственно нарушает репликацию вирусной РНК, конкурируя с эндогенными NTP за включение в зарождающиеся транскрипты вирусной РНК и вызывая несвоевременное прекращение цепи РНК-структурированной РНК-полимеразы.