پودر واسطه رمدسیویر GS-441524 با خلوص بالا 99.5٪
توضیحات محصول
رمدسیویر (RDV) در دسترسترین داروی مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان COVID-19 است. با این حال، RDV فقط میتواند از طریق تزریق داخل وریدی تجویز شود و نیاز فوری پزشکی به داروهای ضد ویروسی خوراکی وجود دارد. شواهد قابل توجهی نشان میدهد که نقش نوکلئوزید والد GS-441524 در پیامدهای بالینی RDV تا حد زیادی دست کم گرفته شده است. ما یک ارزیابی متابولیسم و فارماکوکینتیک دارو (DMPK) در شرایط آزمایشگاهی و درونتنی انجام دادیم تا پتانسیل RDV و بهویژه GS-441524 را بهعنوان داروهای خوراکی بررسی کنیم. در آزمایشهای آزمایشگاهی ما، RDV پایداری بسیار کمی در میکروزومهای کبد انسان (HLMs، t1/2 = ∼1 دقیقه) نشان داد، که متابولیسم اصلی وابسته به CYP احتمالاً اکسیداسیون تکگانه در بخش فسفروآمیدات بود. این مشاهده با هرگونه استفاده خوراکی احتمالی از RDV همخوانی ندارد، اگرچه در حضور کوبیسیستات، پایداری میکروزومی به میزان قابل توجهی تا حدی افزایش یافت که بدون کوفاکتور آنزیمی NADPH کشف شد. برعکس، GS-441524 پایداری متابولیکی عالی در پلاسما و HLMs انسان نشان داد. در تحقیقات درونتنی بیشتر در موشهای CD-1، GS-441524 فراهمی زیستی خوراکی مثبتی به میزان 57٪ نشان داد. مهمتر از آن، GS-441524 قرار گرفتن در معرض داروی کافی را در پلاسما و ریه موشها ایجاد کرد و به درستی به تری فسفات فعال تبدیل شد، که نشان میدهد میتواند یک داروی ضد ویروسی خوراکی امیدوارکننده برای درمان COVID-19 باشد.
ظاهر | پودر سفید |
استاندارد GS | 99.5٪ حداقل |
CAS | 1191237-69-0 |
استفاده و تحقیق
از آنجایی که FIP معمولاً کشنده است و هیچ درمان مجاز در دسترس نیست، گزارش شده است که GS-441524 در بازار سیاه عرضه شده و توسط صاحبان حیوانات خانگی برای درمان گربههای مبتلا استفاده میشود، اگرچه Gilead Sciences از صدور مجوز این دارو برای استفاده دامپزشکی خودداری کرده است. اثربخشی آن برای این منظور به طور قطعی در چندین آزمایش، از جمله آزمایشهای میدانی، و حتی در انواع پیچیدهتر FIP از جمله افراد با درگیری چند سیستمی یا عصبی ثابت شده است.
فارماکودینامیک
نوکلئوزید GS-441524 با کمک کینازهای نوکلئوزید (احتمالاً کیناز آدنین (ADK)، که آنزیمی است که ریباویرین مشابه ساختاری را فسفریله میکند) فسفریله میشود، و سپس دوباره با کمک کیناز دی فسفات نوکلئوزید (NDK) به شکل تری فسفات نوکلئوتیدی فعال فسفریله میشود. تری فسفات GS-441524، GS-443902، همچنین عامل ضد ویروسی زیست فعال است که توسط رمدسیویر تولید میشود، اما با کمک یک مکانیسم بیوشیمیایی استثنایی از دومی تولید میشود.
مکانیسم عمل
فسفریلاسیون سهگانه درون سلولی GS-441524 آنالوگ تری فسفات آدنین 1'-سیانو جایگزین فعال آن را ایجاد میکند، که بلافاصله تکثیر RNA ویروسی را با رقابت با NTPهای درونزا برای گنجاندن در رونوشتهای RNA ویروسی نوپا و راهاندازی خاتمه زنجیرهای دیرهنگام پلیمراز RNA ساختار RNA مختل میکند.