Bột GS-441524 Trung gian Remdesivir Độ tinh khiết cao 99,5%
Mô tả sản phẩm
Remdesivir (RDV) là loại thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng để điều trị COVID-19. Tuy nhiên, RDV chỉ có thể dùng bằng đường tĩnh mạch và có một nhu cầu cấp thiết về các loại thuốc kháng vi-rút đường uống. Bằng chứng quan trọng cho thấy vai trò của nucleoside GS-441524 trong các kết quả lâm sàng của RDV có thể bị đánh giá thấp. Chúng tôi đã thực hiện đánh giá chuyển hóa và dược động học (DMPK) trong ống nghiệm và trong cơ thể để xem xét khả năng của RDV và đặc biệt là GS-441524, như một loại thuốc uống. Trong các thử nghiệm trong ống nghiệm của chúng tôi, RDV thể hiện độ ổn định thấp trong microsome gan người (HLMs, t1/2 = ∼1 phút), với quá trình chuyển hóa chính do CYP làm trung gian là quá trình oxy hóa đơn có thể xảy ra ở phần phosphoramidate. Quan sát này không phù hợp với bất kỳ khả năng sử dụng đường uống nào của RDV, mặc dù với sự hiện diện của cobicistat, độ ổn định của microsome đã được tăng cường đáng kể đến mức được phát hiện mà không có đồng yếu tố enzyme NADPH. Ngược lại, GS-441524 cho thấy độ ổn định chuyển hóa tuyệt vời trong huyết tương người và HLMs. Trong các nghiên cứu in vivo tiếp theo ở chuột CD-1, GS-441524 cho thấy sinh khả dụng đường uống dương tính là 57%. Quan trọng là, GS-441524 tạo ra sự phơi nhiễm thuốc đầy đủ trong huyết tương và phổi của chuột, và được chuyển đổi thành triphosphate hoạt tính một cách chính xác, cho thấy nó có thể là một loại thuốc kháng vi-rút đường uống đầy hứa hẹn để điều trị COVID-19.
| Ngoại hình | Bột màu trắng |
| Tiêu chuẩn GS | 99,5%min |
| CAS | 1191237-69-0 |
Sử dụng và nghiên cứu
Vì FIP thường gây tử vong và không có phương pháp điều trị được phép, GS-441524 được cho là đã được bán trên thị trường chợ đen và được chủ vật nuôi sử dụng để điều trị cho mèo bị bệnh, mặc dù Gilead Sciences đã từ chối cấp phép cho loại thuốc này để sử dụng trong thú y. Hiệu quả của nó cho mục đích này đã được chứng minh một cách thuyết phục trong nhiều thử nghiệm, bao gồm cả các thử nghiệm thực địa, hoặc thậm chí trong các loại FIP phức tạp hơn bao gồm những người bị ảnh hưởng đa hệ thống hoặc thần kinh.
Dược lực học
Nucleoside GS-441524 được phosphoryl hóa với sự hỗ trợ của kinase nucleoside (có khả năng là adenosine kinase (ADK), đây là enzyme phosphoryl hóa ribavirin có cấu trúc tương tự), sau đó được phosphoryl hóa một lần nữa với sự hỗ trợ của nucleoside-diphosphate kinase (NDK) thành dạng triphosphate nucleotide hoạt tính. Triphosphate của GS-441524, GS-443902, cũng là tác nhân kháng vi-rút hoạt tính sinh học được tạo ra với sự hỗ trợ của remdesivir, tuy nhiên được tạo ra với sự hỗ trợ của một cơ chế sinh hóa khác biệt so với cơ chế sau.
Cơ chế hoạt động
Quá trình phosphoryl hóa ba lần trong tế bào của GS-441524 tạo ra chất tương tự adenosine triphosphate 1'-cyano được thay thế hoạt tính của nó, chất này trực tiếp phá vỡ sự sao chép RNA của vi-rút bằng cách cạnh tranh với NTP nội sinh để kết hợp vào các bản phiên mã RNA vi-rút non trẻ và kích hoạt sự kết thúc chuỗi chậm trễ của RNA-polymerase cấu trúc RNA.
