RDV Fip Gs 441524 Σκόνη CAS 1191237-69-0 Ξηρή Θεραπεία Fip

Σκόνη GS-441524 CAS 1191237-69-0 Ενδιάμεσο Remdesivir

Περιγραφή προϊόντος

Το Remdesivir (RDV) είναι το πιο εύχρηστο φάρμακο που έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ για τη θεραπεία του COVID-19. Ωστόσο, το RDV μπορεί να χορηγηθεί μόνο ενδοφλεβίως και υπάρχει επείγουσα ιατρική ανάγκη για από του στόματος αντι-ιικά. Σημαντικά στοιχεία δείχνουν ότι ο ρόλος του γονικού νουκλεοσιδίου GS-441524 στις κλινικές συνέπειες του RDV θα μπορούσε να υποτιμάται σε μεγάλο βαθμό. Πραγματοποιήσαμε μια in vitro και in vivo αξιολόγηση μεταβολισμού και φαρμακοκινητικής (DMPK) φαρμάκων για να εξετάσουμε τις δυνατότητες του RDV, και κυρίως του GS-441524, ως από του στόματος φαρμάκων. Σε περαιτέρω in vivo έρευνα σε ποντίκια CD-1, το GS-441524 εμφάνισε θετική από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα 57%. Σημαντικό είναι ότι το GS-441524 παρήγαγε επαρκή έκθεση φαρμάκου στο πλάσμα και στους πνεύμονες των ποντικών και μετατράπηκε σωστά στην ενεργό τριφωσφορική μορφή, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να είναι ένα πολλά υποσχόμενο από του στόματος αντι-ιικό φάρμακο για τη θεραπεία του COVID-19.

Χρήση και έρευνα

Δεδομένου ότι η FIP είναι συνήθως θανατηφόρα και δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες, το GS-441524 έχει αναφερθεί ότι προσφέρεται στη μαύρη αγορά και χρησιμοποιείται από ιδιοκτήτες κατοικίδιων ζώων για τη θεραπεία των προσβεβλημένων γατών, παρόλο που η Gilead Sciences έχει αρνηθεί να αδειοδοτήσει το φάρμακο για κτηνιατρική χρήση. Η αποτελεσματικότητά του για αυτόν τον σκοπό έχει αποδειχθεί με πειστικό τρόπο σε πολλές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών πεδίου, ή ακόμη και σε πιο σύνθετους τύπους FIP, συμπεριλαμβανομένων ατόμων με πολυσυστημική ή νευρολογική εμπλοκή.

Το GS-441524 είναι είτε παρόμοιο είτε ισχυρότερο από το remdesivir έναντι του SARS-CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια, με ορισμένους ερευνητές να υποστηρίζουν ότι το GS-441524 μπορεί να είναι καλύτερο από το remdesivir για τη θεραπεία του COVID-19. Ειδικά οφέλη που αναφέρονται περιλαμβάνουν την ευκολία σύνθεσης, τη μείωση της νεφρικής και ηπατοτοξικότητας, καθώς και τη δυνατότητα από του στόματος χορήγησης (η οποία αποκλείεται από το remdesivir λόγω κακής ηπατικής σταθερότητας και μεταβολισμού πρώτης διόδου). Η ομάδα υπεράσπισης της δημόσιας υγείας, Public Citizen, σε μια ανοιχτή επιστολή συμβούλεψε το DHHS και την Gilead να αναλύσουν το GS-441524 για τη θεραπεία του COVID-19, υποδηλώνοντας ότι η GILEAD δεν το έκανε για οικονομικούς λόγους που σχετίζονται με τη μεγαλύτερη διάρκεια ζωής της πνευματικής ιδιοκτησίας του Remdesivir. Η άμεση αποτελεσματικότητα έναντι του SARS-CoV-2 αποδείχθηκε σε ένα μοντέλο ποντικού του COVID-19. Ένα μοντέλο δευτερίου του GS-441524 έχει παραχθεί και έχει δείξει προκλινική αποτελεσματικότητα τόσο σε κυτταρική καλλιέργεια όσο και σε μοντέλα ποντικών από μια ομάδα που περιλαμβάνει μέλη του Ινστιτούτου Ιολογίας της Wuhan.

Φαρμακοδυναμική

Το νουκλεοσίδιο GS-441524 φωσφορυλιώνεται με τη βοήθεια κινασών νουκλεοσιδίων (πιθανώς αδενοσίνης κινάση (ADK), η οποία είναι το ένζυμο που φωσφορυλιώνει το δομικά συγκρίσιμο ριμπαβιρίνη), και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ξανά με τη βοήθεια της κινάσης νουκλεοσιδίων-διφωσφορικών (NDK) στην ενεργό τριφωσφορική μορφή νουκλεοτιδίων. Η τριφωσφορική μορφή του GS-441524, GS-443902, είναι επίσης ο βιοδραστικός αντι-ιικός παράγοντας που παράγεται με τη βοήθεια του remdesivir, αλλά παράγεται με έναν εξαιρετικό βιοχημικό μηχανισμό από τον τελευταίο.

Ανοχή

In vitro πείραμαs σε κύτταρα νεφρού Crandell Rees pussycat (CRFK) παρατηρήθηκε ότι το GS-441524 ήταν ασφαλές σε συγκεντρώσεις 100 µM, εκατό φορές η δόση που είναι αποτελεσματική στην αναστολή της αναπαραγωγής FIPV σε καλλιεργημένα κύτταρα CRFK και μολυσμένα μακροφάγα. Κλινικές δοκιμές σε γάτες υποδηλώνουν ότι το φάρμακο είναι καλά ανεκτό, με την κύρια παρενέργεια να είναι ο δερματικός ερεθισμός από την οξύτητα του μείγματος ένεσης.

Ορισμένοι ερευνητές που προτείνουν την εφαρμογή του ως θεραπεία για το COVID-19 έχουν αναφέρει οφέλη σε σχέση με το remdesivir, τα οποία περιλαμβάνουν την έλλειψη ηπατικής τοξικότητας, μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και έκθεση (AUC) και πολύ φθηνότερη και ευκολότερη σύνθεση.