GS-441524粉末 CAS 1191237-69-0 レムデシビル中間体
製品説明
レムデシビル(RDV)は、COVID-19の治療に最も便利な米国食品医薬品局(FDA)が許可した薬です。しかし、RDVは静脈内投与でのみ受け入れ可能であり、経口抗ウイルス薬に対する緊急の医学的ニーズがあります。重要な証拠は、RDVの臨床的結果における親ヌクレオシドGS-441524の役割が大幅に過小評価されている可能性があることを示しています。RDV、特にGS-441524の経口薬としての可能性を調べるために、in vitroおよびin vivoの薬物代謝および薬物動態(DMPK)評価を実施しました。さらに、CD-1マウスでのin vivo研究では、GS-441524は57%の良好な経口バイオアベイラビリティを示しました。重要なことに、GS-441524はマウスの血漿と肺で十分な薬物曝露を生み出し、活性三リン酸に正しく変換され、COVID-19の治療のための有望な経口抗ウイルス薬になる可能性があることを示唆しています。
外観 | 白色粉末 |
GS規格 | 99.5%以上 |
CAS | 1191237-69-0 |
使用と研究
FIPは一般的に致死的であり、利用可能な許可された治療法がないため、GS-441524は黒市場で提供され、ペットの所有者が影響を受けた猫を治療するために使用されていると報告されていますが、ギリアドサイエンスは獣医用としての薬のライセンスを拒否しています。この目的での有効性は、フィールドトライアルを含む複数の試験、さらには多系統または神経学的関与を伴うものを含む、より複雑な種類のFIPで決定的に示されています。
GS-441524は、細胞培養においてSARS-CoV-2に対してレムデシビルと同等またはそれ以上に強力であり、一部の研究者は、GS-441524がCOVID-19の治療にレムデシビルよりも優れている可能性があると主張しています。具体的に述べられている利点には、合成の容易さ、腎臓および肝臓毒性の低下、ならびに経口投与の可能性(これは、肝臓の不安定性と一次通過代謝のためにレムデシビルでは除外されています)が含まれます。公共の健康擁護団体であるPublic Citizenは、公開書簡の中で、DHHSとギリアドに対し、レムデシビルのより長い知的財産寿命に関連する経済的理由から、ギリアドがそうしていないことを示唆し、COVID-19の治療のためにGS-441524を分析するよう助言しました。SARS-CoV-2に対する直接的な有効性は、COVID-19のマウスモデルで示されました。GS-441524の重水素化モデルが作成され、武漢ウイルス学研究所のメンバーを含むグループによって、細胞培養とマウスモデルの両方で前臨床的有効性が示されています。
薬力学
GS-441524ヌクレオシドは、ヌクレオシドキナーゼ(おそらくアデノシンキナーゼ(ADK)、これは構造的に類似したリバビリンをリン酸化する酵素)によってリン酸化され、その後、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ(NDK)によって活性ヌクレオチド三リン酸型に再度リン酸化されます。GS-441524の三リン酸、GS-443902は、レムデシビルによって生成される生物活性抗ウイルス剤でもありますが、後者とは異なる生化学的メカニズムによって生成されます。
耐性
In vitro実験Crandell Rees pussycat kidney(CRFK)細胞では、GS-441524は100 µM濃度で安全であることが観察されました。これは、培養CRFK細胞および感染マクロファージにおけるFIPV複製を阻害するのに有効な用量の100倍です。猫での臨床試験では、薬は十分に許容されており、主な副作用は注射混合物の酸性度による皮膚の炎症です。
COVID-19の治療薬としての応用を提案している一部の研究者は、標的肝毒性の欠如、より長い半減期と曝露(AUC)、はるかに安価でより簡単な合成など、レムデシビルに対する利点を挙げています。