RDV Fip Gs 441524 Порошок CAS 1191237-69-0 Сухая обработка Fip

Порошок GS-441524 CAS 1191237-69-0 Промежуточный продукт Ремдесивира

Описание продукта

Ремдесивир (RDV) - самый удобный препарат, разрешенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения COVID-19. Однако RDV можно вводить только внутривенно, и существует острая медицинская потребность в пероральных противовирусных препаратах. Значительные доказательства показывают, что роль нуклеозида GS-441524 в клинических последствиях RDV может быть в значительной степени недооценена. Мы провели in vitro и in vivo оценку метаболизма и фармакокинетики (DMPK), чтобы изучить потенциал RDV и, в основном, GS-441524, в качестве пероральных препаратов. В дальнейших исследованиях in vivo на мышах CD-1 GS-441524 продемонстрировал положительную пероральную биодоступность 57%. Важно отметить, что GS-441524 обеспечил достаточную экспозицию препарата в плазме и легких мышей и был успешно преобразован в активный трифосфат, что позволяет предположить, что он может быть многообещающим пероральным противовирусным препаратом для лечения COVID-19.

Использование и исследования

Поскольку FIP обычно смертелен и нет разрешенных методов лечения, GS-441524, как сообщается, продавался на черном рынке и использовался владельцами домашних животных для лечения заболевших кошек, несмотря на то, что Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для ветеринарного использования. Его эффективность для этой цели была убедительно доказана в нескольких испытаниях, включая полевые испытания, и даже в более сложных формах FIP, включая людей с мультисистемным или неврологическим поражением.

GS-441524 либо похож, либо сильнее, чем ремдесивир, против SARS-CoV-2 в клеточной культуре, при этом некоторые исследователи утверждают, что GS-441524 может быть лучше, чем ремдесивир, для лечения COVID-19. Указанные конкретные преимущества включают простоту синтеза, снижение нефро- и гепатотоксичности, а также возможность перорального введения (что исключено для ремдесивира из-за плохой стабильности в печени и метаболизма первого прохода). Группа по защите общественного здоровья Public Citizen в открытом письме посоветовала DHHS и Gilead изучить GS-441524 для лечения COVID-19, предполагая, что GILEAD не делает этого по экономическим причинам, связанным с более длительным сроком интеллектуальной собственности Ремдесивира. Прямая эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована на мышиной модели COVID-19. Дейтериевая модифицированная модель GS-441524 была создана и продемонстрировала доклиническую эффективность как в клеточной культуре, так и в мышиных моделях группой, включающей сотрудников Уханьского института вирусологии.

Фармакодинамика

Нуклеозид GS-441524 фосфорилируется нуклеозидными киназами (вероятно, аденозинкиназой (ADK), которая является ферментом, фосфорилирующим структурно сопоставимый рибавирин), а затем снова фосфорилируется нуклеозид-дифосфаткиназой (NDK) до активной формы нуклеотидтрифосфата. Трифосфат GS-441524, GS-443902, также является биоактивным противовирусным агентом, генерируемым ремдесивиром, но генерируется другим биохимическим механизмом, чем последний.

Переносимость

Эксперимент in vitroв клетках почки кошки Crandell Rees (CRFK) показал, что GS-441524 безопасен при концентрациях 100 мкМ, что в сто раз превышает дозу, эффективную для ингибирования репликации FIPV в культивируемых клетках CRFK и инфицированных макрофагах. Клинические испытания на кошках показывают, что препарат хорошо переносится, при этом основным побочным эффектом является воспаление кожи от кислотности инъекционной смеси.

Некоторые исследователи, предлагающие его применение в качестве средства для лечения COVID-19, отметили преимущества перед ремдесивиром, включая отсутствие целевой токсичности для печени, более длительный период полувыведения и экспозицию (AUC), а также гораздо более дешевый и простой синтез.