RDV Fip Gs 441524 Polvere CAS 1191237-69-0 Trattamento a secco con Fip

Polvere di GS-441524 CAS 1191237-69-0 Intermedio di Remdesivir

Descrizione del prodotto

Remdesivir (RDV) è il farmaco più pratico approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del COVID-19. Tuttavia, RDV può essere somministrato solo per via endovenosa e c'è un'urgente necessità medica di antivirali orali. Prove significative dimostrano che il ruolo del nucleoside genitore GS-441524 negli esiti clinici di RDV potrebbe essere in gran parte sottovalutato. Abbiamo condotto una valutazione in vitro e in vivo del metabolismo e della farmacocinetica (DMPK) dei farmaci per esaminare il potenziale di RDV, e in particolare di GS-441524, come farmaci orali. In ulteriori ricerche in vivo nei topi CD-1, GS-441524 ha mostrato una biodisponibilità orale positiva del 57%. È importante sottolineare che GS-441524 ha prodotto un'adeguata esposizione al farmaco nel plasma e nei polmoni dei topi ed è stato correttamente convertito nel trifosfato attivo, suggerendo che potrebbe essere un promettente farmaco antivirale orale per il trattamento del COVID-19.

Uso e ricerca

Poiché la FIP è comunemente fatale e non ci sono rimedi approvati disponibili, GS-441524 è stato segnalato come offerto sul mercato nero e utilizzato dai proprietari di animali domestici per trattare i gatti colpiti, anche se Gilead Sciences si è rifiutata di concedere in licenza il farmaco per uso veterinario. La sua efficacia per questo scopo è stata dimostrata in modo conclusivo in più studi, inclusi studi sul campo, o anche in tipi più complessi di FIP, inclusi quelli con coinvolgimento multisistemico o neurologico.

GS-441524 è simile o più potente del remdesivir contro la SARS-CoV-2 in coltura cellulare, con alcuni ricercatori che sostengono che GS-441524 potrebbe essere migliore del remdesivir per il trattamento del COVID-19. I vantaggi specifici dichiarati includono facilità di sintesi, minore tossicità renale ed epatica, oltre alla capacità di somministrazione orale (che è preclusa dal remdesivir a causa della scarsa stabilità epatica e del metabolismo di primo passaggio). Il gruppo di difesa della salute pubblica, Public Citizen, in una lettera aperta ha consigliato al DHHS e a Gilead di analizzare GS-441524 per il trattamento del COVID-19, suggerendo che GILEAD non lo stesse facendo per motivi economici legati alla maggiore durata della proprietà intellettuale di Remdesivir. L'efficacia diretta contro la SARS-CoV-2 è stata dimostrata in un modello murino di COVID-19. Un modello deuterio modificato di GS-441524 è stato prodotto e ha dimostrato efficacia pre-clinica sia in coltura cellulare che in modelli murini da un gruppo che include membri dell'Istituto di Virologia di Wuhan.

Farmacodinamica

Il nucleoside GS-441524 è fosforilato dai nucleoside chinasi (probabilmente adenosina chinasi (ADK), che è l'enzima che fosforila la ribavirina strutturalmente comparabile), e poi fosforilato di nuovo dalla nucleoside-difosfato chinasi (NDK) alla forma trifosfato nucleotidica attiva. Il trifosfato di GS-441524, GS-443902, è anche l'agente antivirale bioattivo generato dal remdesivir, ma è generato da un meccanismo biochimico straordinario rispetto a quest'ultimo.

Tolleranza

Esperimento in vitros nelle cellule di rene di gatto Crandell Rees (CRFK) hanno osservato che GS-441524 era sicuro a concentrazioni di 100 µM, cento volte la dose efficace nell'inibire la replicazione di FIPV nelle cellule CRFK coltivate e nei macrofagi infetti. Gli studi clinici sui gatti suggeriscono che il farmaco è ben tollerato, con l'effetto collaterale primario che è l'infiammazione cutanea dovuta all'acidità della miscela di iniezione.

Alcuni ricercatori che suggeriscono la sua applicazione come rimedio per il COVID-19 hanno menzionato vantaggi rispetto al remdesivir, tra cui l'assenza di tossicità epatica mirata, una maggiore emivita ed esposizione (AUC) e una sintesi molto più economica e semplice.