Bột GS-441524 CAS 1191237-69-0 Chất trung gian của Remdesivir
Mô tả sản phẩm
Remdesivir (RDV) là loại thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng để điều trị COVID-19. Tuy nhiên, RDV chỉ có thể được sử dụng bằng đường tĩnh mạch và có một nhu cầu y tế cấp thiết đối với các loại thuốc kháng vi-rút đường uống. Bằng chứng quan trọng cho thấy vai trò của nucleoside GS-441524 trong các hệ quả lâm sàng của RDV có thể bị đánh giá thấp. Chúng tôi đã thực hiện đánh giá dược động học và chuyển hóa thuốc (DMPK) trong ống nghiệm và trong cơ thể để xem xét khả năng của RDV và đặc biệt là GS-441524, như một loại thuốc uống. Trong các nghiên cứu in vivo tiếp theo ở chuột CD-1, GS-441524 cho thấy sinh khả dụng đường uống dương tính là 57%. Quan trọng là, GS-441524 tạo ra sự phơi nhiễm thuốc đủ trong huyết tương và phổi của chuột, và đã được chuyển đổi thành triphosphate hoạt tính một cách chính xác, cho thấy rằng nó có thể là một loại thuốc kháng vi-rút đường uống đầy hứa hẹn để điều trị COVID-19.
| Ngoại hình | Bột màu trắng |
| Tiêu chuẩn GS | 99,5%min |
| CAS | 1191237-69-0 |
Sử dụng và nghiên cứu
Vì FIP thường gây tử vong và không có phương pháp điều trị được phép, GS-441524 được cho là đã được bán trên thị trường chợ đen và được chủ vật nuôi sử dụng để điều trị cho mèo bị bệnh, mặc dù Gilead Sciences đã từ chối cấp phép cho loại thuốc này để sử dụng trong thú y. Hiệu quả của nó cho mục đích này đã được chứng minh một cách thuyết phục trong nhiều thử nghiệm, cùng với các thử nghiệm thực địa, hoặc thậm chí trong các loại FIP phức tạp hơn cùng với những người bị liên quan đến đa hệ thống hoặc thần kinh.
GS-441524 tương tự hoặc mạnh hơn remdesivir chống lại SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào, với một số nhà nghiên cứu cho rằng GS-441524 có thể tốt hơn remdesivir để điều trị COVID-19. Các lợi ích cụ thể được nêu bao gồm dễ tổng hợp, giảm độc tính trên thận và gan, cũng như khả năng phân phối qua đường uống (điều này bị loại trừ của remdesivir do sự ổn định gan kém và quá trình chuyển hóa lần đầu). Nhóm vận động sức khỏe cộng đồng, Public Citizen, trong một bức thư ngỏ đã tư vấn cho DHHS và Gilead phân tích GS-441524 để điều trị COVID-19, cho rằng GILEAD hiện không làm như vậy vì lý do kinh tế liên quan đến tuổi thọ tài sản trí tuệ dài hơn của Remdesivir. Hiệu quả trực tiếp chống lại SARS-CoV-2 đã được chứng minh trong một phiên bản chuột của COVID-19. Một mô hình thay đổi deuterium của GS-441524 đã được tạo ra và đã chứng minh hiệu quả tiền lâm sàng trong cả nuôi cấy tế bào và mô hình chuột thông qua một nhóm cùng với các thành viên của Viện Virus học Vũ Hán.
Dược lực học
Nucleoside GS-441524 được phosphoryl hóa với sự hỗ trợ của kinase nucleoside (có khả năng là adenosine kinase (ADK), đây là enzyme phosphoryl hóa ribavirin có cấu trúc tương tự), sau đó được phosphoryl hóa một lần nữa với sự hỗ trợ của nucleoside-diphosphate kinase (NDK) thành dạng triphosphate hoạt tính. Triphosphate của GS-441524, GS-443902, cũng là tác nhân kháng vi-rút sinh học được tạo ra với sự hỗ trợ của remdesivir, tuy nhiên được tạo ra với sự hỗ trợ của một cơ chế sinh hóa khác thường so với cơ chế sau.
Khả năng dung nạp
Thí nghiệm trong ống nghiệmtrong tế bào thận mèo Crandell Rees (CRFK) cho thấy GS-441524 an toàn ở nồng độ một trăm µM, gấp một trăm lần liều hiệu quả trong việc ức chế sự nhân lên của FIPV trong tế bào CRFK nuôi cấy và đại thực bào bị nhiễm bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng ở mèo cho thấy thuốc được dung nạp tốt, với khía cạnh chính là kích ứng da do tính axit của hỗn hợp tiêm.
Một số nhà nghiên cứu đề xuất ứng dụng của nó như một phương pháp điều trị COVID-19 đã đề cập đến những lợi ích so với remdesivir, bao gồm việc thiếu độc tính trên gan, thời gian bán hủy và phơi nhiễm (AUC) dài hơn và tổng hợp rẻ hơn và đơn giản hơn nhiều.
