Tussenpersoon 99,5% van CAS 1191237-69-0 Remdesivir Poeder gs-441524

Remdesivir tussenproduct 99,5% GS-441524 Poeder Remt Effectief Kat FIP CAS 1191237-69-0

Productbeschrijving

Remdesivir (RDV) is het handigste door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) toegestane geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19. RDV kan echter alleen worden toegediend via intraveneuze route, en er is een dringende medische behoefte aan orale antivirale middelen. Aanzienlijk bewijs toont aan dat de rol van de nucleoside GS-441524 in de klinische gevolgen van RDV grotendeels onderschat kan worden. We hebben een in vitro en in vivo geneesmiddelmetabolisme- en farmacokinetiek (DMPK)-evaluatie uitgevoerd om het potentieel van RDV, en met name GS-441524, als orale geneesmiddelen te onderzoeken. In onze in vitro tests vertoonde RDV een ongunstige stabiliteit in humane levermicrosomen (HLM's, t1/2 = ∼1 min), waarbij het primaire CYP-gemedieerde metabolisme waarschijnlijk de mono-oxidatie op de fosforamidate-eenheid was. Deze observatie komt slecht overeen met enig potentieel oraal gebruik van RDV, hoewel in aanwezigheid van cobicistat de microsomale stabiliteit aanzienlijk werd verhoogd tot het niveau dat werd waargenomen zonder enzymcofactor NADPH. Omgekeerd vertoonde GS-441524 een uitstekende metabolische stabiliteit in humaan plasma en HLM's. In verdere in vivo studies bij CD-1 muizen vertoonde GS-441524 een positieve orale biologische beschikbaarheid van 57%. Belangrijk is dat GS-441524 voldoende blootstelling aan geneesmiddelen in het muizenplasma en de longen produceerde, en correct werd omgezet in het actieve trifosfaat, wat suggereert dat het een veelbelovend oraal antiviraal geneesmiddel kan zijn voor de behandeling van COVID-19.

Gebruik en onderzoek

Aangezien FIP vaak dodelijk is en er geen toegestane behandelingen beschikbaar zijn, is GS-441524 naar verluidt op de zwarte markt aangeboden en gebruikt door eigenaren van huisdieren om getroffen katten te behandelen, hoewel Gilead Sciences heeft geweigerd het geneesmiddel voor veterinair gebruik te licentiëren. De werkzaamheid ervan voor dit doel is overtuigend aangetoond in meerdere onderzoeken, waaronder veldproeven, of zelfs in complexere soorten FIP, waaronder mensen met multisystemische of neurologische betrokkenheid.

GS-441524 is zowel vergelijkbaar met als sterker dan remdesivir tegen SARS-CoV-2 in celcultuur, waarbij sommige onderzoekers beweren dat GS-441524 beter zou kunnen zijn dan remdesivir voor de behandeling van COVID-19. Specifieke voordelen zijn onder meer het gemak van synthese, minder nier- en hepatotoxiciteit, evenals de mogelijkheid voor orale toediening (die wordt uitgesloten van remdesivir vanwege slechte hepatische stabiliteit en primaire passage metabolisme). De publieke gezondheidsadvocaciegroep, Public Citizen, adviseerde in een open brief de DHHS en Gilead om GS-441524 te onderzoeken voor de behandeling van COVID-19, wat suggereert dat GILEAD dit niet deed om economische redenen in verband met de langere intellectuele eigendomsduur van Remdesivir. Directe werkzaamheid tegen SARS-CoV-2 werd aangetoond in een muisversie van COVID-19. Een deuterium-gewijzigde versie van GS-441524 is geproduceerd en heeft preklinische werkzaamheid aangetoond in zowel celcultuur als muismodellen door een team met onder meer leden van het Wuhan Institute of Virology.