Poudre 99,5% GS-441524 intermédiaire de CAS 1191237-69-0 Remdesivir

Intermédiaire du remdesivir 99,5 % GS-441524 Poudre Inhibe efficacement la PIF féline CAS 1191237-69-0

Description du produit

Le remdesivir (RDV) est le médicament le plus pratique approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement de la COVID-19. Cependant, le RDV ne peut être administré que par voie intraveineuse, et il existe un besoin médical urgent d'antiviraux oraux. Des preuves significatives montrent que le rôle du nucléoside parent GS-441524 dans les conséquences médicales du RDV pourrait être largement sous-estimé. Nous avons réalisé une évaluation in vitro et in vivo du métabolisme et de la pharmacocinétique des médicaments (DMPK) pour examiner le potentiel du RDV, et principalement du GS-441524, en tant que médicaments oraux. Dans nos tests in vitro, le RDV a présenté une stabilité prohibitivement faible dans les microsomes hépatiques humains (HLM, t1/2 = ∼1 min), le métabolisme principal médié par le CYP étant la mono-oxydation probable au niveau de la fraction phosphoramidate. Cette observation est mal alignée avec toute utilisation orale potentielle du RDV, bien qu'en présence de cobicistat, la stabilité microsomale ait été considérablement augmentée au niveau observé sans cofacteur enzymatique NADPH. Inversement, le GS-441524 a montré une excellente stabilité métabolique dans le plasma humain et les HLM. Dans d'autres études in vivo chez les souris CD-1, le GS-441524 a affiché une biodisponibilité orale positive de 57 %. Il est important de noter que le GS-441524 a produit une exposition médicamenteuse suffisante dans le plasma et les poumons des souris, et a été correctement transformé en triphosphate actif, ce qui suggère qu'il pourrait être un médicament antiviral oral prometteur pour le traitement de la COVID-19.

Utilisation et recherche

Étant donné que la PIF est généralement mortelle et qu'il n'existe aucun remède autorisé, le GS-441524 aurait été proposé sur le marché noir et utilisé par les propriétaires d'animaux de compagnie pour traiter les chats atteints, bien que Gilead Sciences ait refusé d'autoriser le médicament à des fins vétérinaires. Son efficacité à cette fin a été prouvée de manière concluante dans plusieurs essais, y compris des essais sur le terrain, et même dans des formes plus complexes de PIF, y compris les personnes atteintes d'atteintes multisystémiques ou neurologiques.

Le GS-441524 est soit similaire, soit plus puissant que le remdesivir contre le SRAS-CoV-2 en culture cellulaire, certains chercheurs affirmant que le GS-441524 pourrait être meilleur que le remdesivir pour le traitement de la COVID-19. Les avantages spécifiques mentionnés comprennent la facilité de synthèse, une diminution de la néphrotoxicité et de l'hépatotoxicité, ainsi que la possibilité d'une administration orale (ce qui est exclu du remdesivir en raison d'une mauvaise stabilité hépatique et du métabolisme de premier passage). Le groupe de défense de la santé publique, Public Citizen, dans une lettre ouverte, a conseillé au DHHS et à Gilead d'analyser le GS-441524 pour le traitement de la COVID-19, suggérant que GILEAD ne le faisait pas pour des raisons économiques liées à la durée de vie plus longue de la propriété intellectuelle du Remdesivir. L'efficacité directe contre le SRAS-CoV-2 a été démontrée dans un modèle murin de COVID-19. Un modèle de GS-441524 modifié au deutérium a été produit et a démontré une efficacité préclinique à la fois en culture cellulaire et dans des modèles murins par une équipe comprenant des membres de l'Institut de virologie de Wuhan.