CAS 1191237-69-0 Remdesywir pośredni 99, 5% GS-441524 Proszek

Półprodukt remdesiwiru 99,5% GS-441524 Proszek Skutecznie hamuje koci FIP CAS 1191237-69-0

Opis produktu

Remdesivir (RDV) jest najwygodniejszym lekiem zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia COVID-19. Jednak RDV można podawać tylko dożylnie i istnieje pilna potrzeba kliniczna dotycząca doustnych leków przeciwwirusowych. Znaczące dowody wskazują, że rola nukleozydu macierzystego GS-441524 w konsekwencjach klinicznych RDV może być w dużej mierze niedoceniana. Przeprowadziliśmy in vitro i in vivo ocenę metabolizmu leków i farmakokinetyki (DMPK), aby zbadać potencjał RDV, a zwłaszcza GS-441524, jako leków doustnych. W naszych testach in vitro RDV wykazywał zbyt niską stabilność w ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM, t1/2 = ∼1 min), przy czym głównym metabolizmem zależnym od CYP była prawdopodobnie mono-oksydacja na reszcie fosforamidowej. To stwierdzenie jest słabo zgodne z jakimkolwiek potencjalnym doustnym zastosowaniem RDV, chociaż w obecności kobicystatu stabilność mikrosomalna została znacznie zwiększona do poziomu stwierdzonego bez kofaktora enzymatycznego NADPH. Z drugiej strony GS-441524 wykazał doskonałą stabilność metaboliczną w ludzkim osoczu i HLM. W dalszych badaniach in vivo na myszach CD-1, GS-441524 wykazał pozytywną biodostępność doustną na poziomie 57%. Co ważne, GS-441524 wytworzył wystarczającą ekspozycję na lek w osoczu i płucach myszy i został skutecznie przekształcony w aktywny trifosforan, sugerując, że może być obiecującym doustnym lekiem przeciwwirusowym do leczenia COVID-19.

Zastosowanie i badania

Ponieważ FIP jest powszechnie śmiertelny i nie ma dostępnych zatwierdzonych leków, GS-441524 był podobno oferowany na czarnym rynku i używany przez właścicieli zwierząt domowych do leczenia dotkniętych kotów, pomimo faktu, że Gilead Sciences odmówiło udzielenia licencji na lek do użytku weterynaryjnego. Jego skuteczność w tym celu została ostatecznie udowodniona w wielu badaniach, w tym w badaniach terenowych, a nawet w bardziej złożonych postaciach FIP, w tym u osób z zajęciem wielosystemowym lub neurologicznym.

GS-441524 jest albo podobny, albo silniejszy niż remdesivir przeciwko SARS-CoV-2 w hodowli komórkowej, a niektórzy naukowcy twierdzą, że GS-441524 może być lepszy niż remdesivir w leczeniu COVID-19. Wymienione korzyści obejmują łatwość syntezy, zmniejszoną toksyczność nerkową i wątrobową, a także potencjał do podawania doustnego (co jest wykluczone w przypadku remdesiwiru ze względu na słabą stabilność wątrobową i metabolizm pierwszego przejścia). Grupa zajmująca się zdrowiem publicznym, Public Citizen, w otwartym liście doradziła DHHS i Gilead, aby przeanalizowały GS-441524 pod kątem leczenia COVID-19, sugerując, że GILEAD tego nie robi z powodów ekonomicznych związanych z dłuższym okresem ochrony własności intelektualnej Remdesiviru. Bezpośrednią skuteczność przeciwko SARS-CoV-2 wykazano w mysim modelu COVID-19. Został wyprodukowany model GS-441524 zmieniony deuterem i wykazał przedkliniczną skuteczność zarówno w hodowli komórkowej, jak i w modelach mysich przez zespół, w tym członków Wuhan Institute of Virology.